Naarmate mannen ouder worden, verliezen sommige van hun lichaamscellen hun Y-chromosoom – het element dat hen biologisch mannelijk maakt – en door dit verlies kunnen kankercellen het immuunsysteem van het lichaam ontwijken en gemakkelijk groeien.
Dit is de belangrijkste conclusie van een onderzoek van het Cedars-Sinai Cancer Center (Los Angeles, Californië) dat op woensdag (21/06/2023) in Nature is gepubliceerd. De studie ontdekte dat dit veelvoorkomende effect van veroudering bij mannen leidt tot agressieve blaaskanker, maar er ook voor zorgt dat de ziekte beter reageert op een immuuntherapie genaamd immuuncheckpointremmers.”
De onderzoekers ontwikkelen nu een test om het verlies van het Y-chromosoom in tumoren op te sporen, zodat artsen de behandeling met immuuncheckpointremmers beter kunnen afstemmen op mannelijke blaaskankerpatiënten. “Deze studie legt voor het eerst een ongekend verband tussen het verlies van het Y-chromosoom en de reactie van het immuunsysteem op kanker,” zegt Dan Theodorescu, directeur van het Cedars-Sinai Cancer Center. “We ontdekten dat het verlies van het Y-chromosoom blaaskankercellen in staat stelt om het immuunsysteem te omzeilen en zeer agressief te groeien,” zegt Dan Theodorescu, die het onderzoek leidde.
Bij mensen heeft elke cel een paar geslachtschromosomen: mannen hebben een X- en een Y-chromosoom, vrouwen hebben twee X-chromosomen. Bij mannen is verlies van het Y-chromosoom in verband gebracht met verschillende soorten kanker, met name blaaskanker, maar verlies van het Y-chromosoom is ook in verband gebracht met hartaandoeningen en de ziekte van Alzheimer. Het Y-chromosoom bevat de blauwdruk voor bepaalde genen. Met behulp van de manier waarop deze genen tot expressie komen in normale blaasslijmvliescellen, ontwikkelden de onderzoekers een scoresysteem om het verlies van het Y-chromosoom bij kanker te meten.
Vervolgens onderzochten ze gegevens van twee groepen mannen: een groep met blaaskanker bij wie de blaas werd verwijderd en die niet werd behandeld met immuuncheckpointremmers, en een andere groep die deelnam aan een klinisch onderzoek en werd behandeld met deze immuuntherapie. Ze ontdekten dat patiënten met Y-chromosoomverlies een slechtere prognose hadden in de eerste groep en een veel betere algehele overlevingskans in de tweede groep. Om uit te zoeken waarom, vergeleken ze de groeisnelheid van blaaskankercellen met cellen van laboratoriummuizen. Het team kweekte tumorcellen die niet waren blootgesteld aan afweercellen en zieke cellen in muizen zonder T-cellen.
In beide gevallen groeiden de tumoren met en zonder Y-chromosoom even snel. Bij muizen met een intact immuunsysteem groeiden de tumoren zonder Y-chromosoom echter veel sneller dan de tumoren met een intact Y-chromosoom. “Deze resultaten suggereren dat cellen die het Y-chromosoom verliezen minder T-cellen beschikbaar hebben. En zonder T-cellen om de kanker te bestrijden, groeit de tumor agressief,” concludeert Theodorescu. Het team concludeerde ook dat tumoren zonder Y-chromosoom agressiever zijn, maar ook gevoeliger voor en beter reageren op immuuncheckpointremmers.
Deze therapie, een van de twee belangrijkste behandelingen voor blaaskanker, keert de uitputting van T-cellen om en stelt het lichaamseigen immuunsysteem in staat om de kanker te bestrijden. De onderzoekers veronderstellen dat het verlies van het Y-chromosoom een adaptieve strategie van tumorcellen is om het immuunsysteem te omzeilen en in meerdere organen te overleven, hoewel ze erkennen dat er meer werk nodig is om de genetische link tussen het verlies van het Y-chromosoom en de uitputting van T-cellen te begrijpen.
Bron: Agentschappen
